开浦兰(左乙拉西坦口服溶液)说明书

【药品名称】

通用名：左乙拉西坦口服溶液

商品名：开浦兰

【生产企业】

NEXTPHARMA SAS，LIMAY法国

【成份】

本品的活性成份为左乙拉西坦，其化学名称为(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺

化学结构式：

分子式：C₈H₁₄N₂O₂

分子量：170.21

【作用与适应症】

用于成人、儿童及一个月以上婴幼儿癫痫患者部分性发作的加用治疗。

【规格】

10%

【用法用量】

左乙拉西坦口服溶液可以兑水稀释服用，并且服用不受进食影响。市售包装的口服溶液中配有带有刻度的口服取药器及其使用说明。每日服用剂量分2次等量服用。

成人（≥18岁）和青少年（12岁～17岁）体重50kg或以上：

起始治疗剂量为每次500mg，每日2次。此剂量可以在治疗的第一天开始服用。

根据临床效果及耐受性，剂量可增加至每次1500mg，每日2次。应每2～4周做一次剂量的调整，调整幅度500mg/次（即调整幅度1000mg/日）。

老年人(≥65岁)：

根据肾功能状况，调整剂量(详见下文有关肾功能损害患者的描述)。

儿科

医生应根据患者的年龄、体重和给药剂量选择合适的药物制剂和剂量。

6～23个月的婴幼儿、2～11岁的儿童和青少年（12～17岁）体重<50kg：

起始治疗剂量是10mg/kg，每日2次。

根据临床效果及耐受性，剂量可以增加至30mg/kg，每日2次。剂量变化应以每2周增加或减少10mg/kg，每日2次。应尽量使用最低有效剂量。儿童体重≥50kg，剂量和成人一致。

6个月以上婴幼儿、儿童和青少年的推荐剂量：

1～6个月的婴幼儿：

初始治疗剂量7mg/kg，每日2次。

根据临床效果及耐受性，剂量可以增加至21mg/kg每日2次。剂量变化应以每2周增加或减少7mg/kg，每日2次。应尽量使用最低有效剂量。婴幼儿推荐左乙拉西坦口服溶液（100mg/ml）作为起始治疗。

1～6个月婴幼儿患者的推荐剂量：

150ml包装规格，附有带刻度的3ml口服取药器，取药器最高可吸取至300mg的左乙拉西坦（相当于3ml），取药器的每个刻度为10mg ，即0.1ml。

150ml包装规格，附有带刻度的1ml口服取药器，取药器最高可吸取至100mg的左乙拉西坦（相当于1ml），取药器的每个刻度为5mg ，即0.05ml。

300ml包装规格，附有带刻度的10ml口服取药器，取药器最高可吸取至1000mg的左乙拉西坦（相当于10ml），取药器的每个刻度为25mg，即0.25ml。

肾功能损害的患者

日剂量需根据个体肾功能状况进行调整。

成人肾功能损害患者，根据肾功能状况，按下表中不同肌酐清除率(CLcr)ml/min调整日服用剂量。肌酐清除率(CLcr)ml/min通过检测血清中肌酐（mg/dl）值用下述公式获得：

CLcr根据人体体表面积BSA进行调整：

成人剂量根据患者的肾功能状况进行调整

儿童肾功能损害患者应根据肾功能状态调整剂量，因为左乙拉西坦的清除与肾功能有关。均基于成人肾功能损害患者的研究。

肌酐清除率CLcr（ml/min/1.73m²）通过检测血清中肌酐（mg/dl）值估计，青少年、儿童和婴幼儿患者的肌酐清除率可由下述公式获得：

针对婴幼儿、儿童和体重低于50公斤青少年患者的肾功能损害状况进行剂量调整

肝病患者

对于轻度和中度肝功能损害的患者，无需调整给药剂量。严重肝损的患者，通过肌酐清除率可能会低估肾功能损害的程度，因此，如果患者的肌酐清除率小于60ml/min/1.73m²，日剂量应减半。

【副作用与不良反应】

成人临床研究汇总的安全性数据表明，药物组和安慰剂组不良反应的发生率相似，分别为46.4%和42.2%。其中，严重不良反应分别为2.4%和2.0%。最常见的不良反应有嗜睡，乏力和头晕。随时间的推移，中枢神经系统相关的不良反应发生率和严重程度会随之降低。左乙拉西坦不良反应没有明显的剂量相关性。

部分性发作的癫痫儿童患者（4～16岁）临床研究表明，药物组和安慰剂组产生不良反应的发生率分别为55.4%和40.2%，药物组未发生严重不良反应(安慰剂组1.0%)。

儿童最常见的不良反应有困倦、敌意、神经紧张、情绪不稳、激越、食欲减退、乏力和头痛。汇总分析发现，总体安全性儿童和成人相仿，只是行为和精神方面不良反应发生率较成人高（儿童38.6%，成人18.6%）。但成人和儿童不良反应的风险具有可比性。

1项针对儿童部分性发作患者（1个月-4岁）的研究显示，药物组和安慰剂组的不良反应发生率分别为21.7%和7.1%，两组均无严重不良反应发生。长期随访研究N01148显示，在儿童部分性发作患者（1个月-4岁）中发生的最常见的与药物治疗相关的不良反应为易激惹（7.9％），惊厥（7.2％），困倦（6.6％），精神运动反应增强（3.3％），睡眠障碍（3.3%）和攻击性（3.3％）。安全性结果与4－16岁儿童患者的研究结果相一致。

1项双盲、安慰剂对照的儿童安全性研究，通过非劣效性设计评估左乙拉西坦对儿童癫痫部分性发作患者（4－16岁）的认知和神经心理学的影响。参考符合方案人群Leiter-R注意及记忆力、记忆筛查综合评分较基线的变化情况，未发现左乙拉西坦和安慰剂之间存在差异（非劣效分析）。

应用CBCL-Achenbach儿童行为评定量表对行为情感功能的评估提示，服用左乙拉西坦的患者的攻击行为有所加重。然而，开放性长期随访研究结果显示，服用左乙拉西坦的患者整体上并未出现行为和情感功能的恶化，尤其是攻击行为与基线比较无恶化。

根据成人和儿童临床研究结果和上市后经验总结，根据不良反应发生的器官和频率分类列表如下：根据临床研究试验，不同的频率的术语表达为：非常常见(≥1/10)；常见(≥1/100，<1/10)；不常见：(≥1/1000，<1/100)；罕见(≥1/10000，<1/1000)；非常罕见(<1/10000)，未知（根据现有的资料无法评估）。上市后临床应用的数据，尚不足以估计治疗人群中不良反应的发生率。

全身反应和给药部位异常： 非常常见：乏力/疲劳。

神经系统异常： 非常常见：嗜睡； 常见：健忘、共济失调、惊厥、头晕、头痛、运动过度、震颤、平衡失调、注意力障碍、记忆力损害； 上市后经验，未知：感觉异常、舞蹈手足徐动症、运动障碍、昏睡。

精神异常： 常见：易激惹、抑郁、情绪不稳/心境波动、敌意、攻击性、失眠、神经质、人格改变、思维异常、焦躁不安； 上市后经验，未知：行为异常、易怒、惊恐发作、焦虑、错乱、幻觉、精神异常、自杀、自杀未遂、自杀意念。

消化道异常： 常见：腹痛、腹泻、消化不良、恶心、呕吐； 上市后经验，未知：胰腺炎。

肝胆管系统异常： 上市后经验，未知：肝功能衰竭，肝炎。

代谢和营养异常： 常见：食欲减退，体重增加；当病人同时服用托吡酯时，食欲减退的危险性增加；

耳及迷路系统异常： 常见：眩晕。

眼部异常： 常见：复视、视物模糊。

骨骼肌和结缔组织异常： 常见：肌痛； 上市后经验，未知：肌无力。

损伤、中毒和操作过程中的并发症： 常见：损伤。

感染和传染： 常见：感染、鼻咽炎。

呼吸、胸腔和纵膈系统异常： 常见：咳嗽。

皮肤和皮下组织异常变化： 常见：皮疹、湿疹、瘙痒； 上市后经验，未知：中毒性表皮坏死松解症， Stevens-Johnson综合征，多形性红斑，脱发症。 对于发生脱发症的患者，出现过停用左乙拉西坦后自行恢复的个别案例。

血液系统和淋巴系统异常变化： 常见：血小板减少；上市后经验，未知：白细胞减少、中性粒细胞减少、全血细胞减少（在某些病例中发现了骨髓抑制）、粒细胞缺乏症。

免疫系统异常： 上市后经验，未知：药疹伴嗜酸性粒细胞增多和系统症状((DRESS)。

检查： 上市后经验，未知：肝功能检查异常，体重减轻。

【禁忌】

对左乙拉西坦过敏或者对吡咯烷酮衍生物或者其他任何成分过敏的患者禁用。

【注意事项】

停药

根据当前的临床实践，如需停止服用本品，建议逐渐停药。(例如:成人和体重50kg或以上的青少年：每隔2到4周，每次减少500mg，每日2次；6个月以上婴幼儿、儿童和体重50kg以下的青少年：每隔2周，每次减少不超过10mg/kg，每日2次;小于6个月的婴儿：每隔2周，减少不超过7mg/kg，每日2次)。

肾功能不全

对于肾功能损害的患者左乙拉西坦的服用剂量需要剂量调整，对于严重肝功能损害，在选择服用剂量之前，需进行肾功能检测，患者的服用剂量需参照【用法与用量】。

自杀

曾有关于服用抗癫痫药物包括左乙拉西坦治疗的癫痫患者出现自杀，自杀未遂、自杀意念和行为的报道。基于随机安慰剂对照的抗癫痫药物临床研究进行的荟萃分析显示了自杀意念及其行为风险的轻度增加。关于该风险增加的机制尚属未知。

因此，应该监测患者是否出现抑郁和/或有自杀意念的症状及行为，并给予合适的处理。

如果出现抑郁和/或自杀意念的症状及行为时，患者（及患者的护理人）应寻求医疗帮助。

儿科人群

在现有的儿童临床研究资料中未显示对儿童的成长和青春期有影响。然而，在认知、智力、成长、内分泌功能、青春期和生育潜力的长期影响仍未知。

尚未对1岁以下的婴儿患者进行全面的安全性及疗效的评价。既往的临床研究中，只观察了35名小于1岁的患者及13名小于6个月的患者。

辅料

左乙拉西坦口服溶液中含有对羟基苯甲酸甲酯（E218）、对羟基苯甲酸丙酯（E216），两者有可能引起过敏反应。左乙拉西坦口服溶液含有麦芽糖醇，有遗传性果糖耐受异常的患者不应服用。

对驾驶和应用机器的影响

目前没有关于服药后对机器操纵能力和驾驶车辆的能力影响研究。由于个体敏感性差异，在治疗初始阶段或者剂量增加后，会产生困倦或者其他中枢神经系统症状。因而，对于这些需要服用药物的患者，不推荐操作需要技巧的机器，如驾驶汽车或者操纵机械。

【药物相互作用】

其他抗癫痫药物

成人上市前临床研究表明服用本品并不影响其他已有的抗癫痫药物血药浓度(苯妥英、卡马西平、丙戊酸、苯巴比妥、拉莫三嗪、加巴喷丁、扑米酮)；而且这些抗癫痫药的应用也不影响本品的药代动力学特性。

与成人相同，儿童服用左乙拉西坦（最大剂量至60mg/kg/日）时，并无具有临床意义的药物间相互作用。

对青少年和儿童癫痫患者（4～17岁）的回顾性评估证实左乙拉西坦的口服加用治疗不会影响合并应用的卡马西平和丙戊酸的稳态血药浓度。同样也有数据显示一些酶诱导型抗癫痫药会增加左乙拉西坦的清除率约22%，这个现象并不具有临床意义，而且患者的用药剂量无需调整。

丙磺舒

有报道显示，丙磺舒（肾小管分泌阻滞剂）500mg每日四次，可以抑制主要代谢物而非左乙拉西坦的肾脏清除。然而，左乙拉西坦主要代谢物的残留浓度很低。理论上，其他通过肾小管主动排泌的药物也可能减少该代谢物的肾脏清除。目前尚无关于左乙拉西坦对丙磺舒影响的研究，同时，左乙拉西坦对其他通过肾小管主动排泌的药物，如非甾体抗炎药、磺胺药、甲氨蝶呤的影响，也尚属未知。

口服避孕药和其他药代动力学相互作用

每日服用左乙拉西坦1000mg并不影响口服避孕药的药代动力学(炔雌醇、左炔诺孕酮)；

患者的内分泌参数（促黄体生成激素、孕激素）并无改变。每日服用左乙拉西坦2000mg，并不影响地高辛和华法林药代动力学特性；凝血酶原时间无改变；与地高辛、口服避孕药或华法林的合并应用，并不影响左乙拉西坦的自身药代学特性。

抗酸剂

目前没有关于抗酸剂影响左乙拉西坦吸收的研究。

食物和酒精

进食不影响左乙拉西坦的吸收程度，但是会轻度降低其吸收速度。

目前没有关于酒精和左乙拉西坦相互作用的研究。

【包装】

150毫升/瓶，1瓶/盒（附3ml口服取药器）；

300毫升/瓶，1瓶/盒（附10ml口服取药器）；

琥珀色玻璃瓶，带有对儿童安全的瓶盖。